Acide folique

La vitamine B9 est à la fois la vitamine la mieux étudiée de l'histoire de la nutrition, avec plus de soixante ans de recherche clinique derrière elle, et l'une des plus mal comprises. La plupart des gens en ont entendu parler de par la nécessité d’en prendre pendant la grossesse. Beaucoup moins savent pourquoi, à quelle dose, sous quelle forme, et surtout quels sont ses bienfaits en dehors des femmes enceintes.

Faisons le point sur ce qu'est vraiment la B9, à quoi elle sert dans le corps, les différentes formes qu'elle peut prendre, les populations qui en ont le plus besoin, les bénéfices cliniques démontrés par les études, et surtout la grande question qui agite la communauté scientifique depuis une quinzaine d'années : faut-il préférer l'acide folique classique ou la forme active 5-MTHF, et plus particulièrement le Quatrefolic® ?

Quand on parle de « vitamine B9 », on parle en réalité d'une famille entière de composés chimiques apparentés, qu'on appelle collectivement les folates. Leur nom vient du latin folium, la feuille, parce que les chimistes qui les ont découverts les ont d'abord isolés à partir d'épinards.

Toutes ces molécules partagent une fonction commune : transporter des groupements chimiques minuscules, notamment des groupements méthyles, d'un endroit à l'autre de la cellule. Ce transport est absolument fondamental : il permet à l'organisme de fabriquer l'ADN, de produire de nouveaux globules rouges, de synthétiser certains neurotransmetteurs, et de réguler des milliers de processus épigénétiques qui contrôlent l'expression des gènes [1,2].

Même si par raccourci on parle parfois d’acide folique pour les désigner, il existe en réalité trois formes principales de vitamine B9 qu'il faut savoir distinguer, car elles ne sont pas interchangeables :

Les folates alimentaires naturels

Ce sont les formes réduites qu'on trouve naturellement dans la nourriture (au sens chimique, c'est-à-dire déjà transformées et prêtes à l'emploi par l'organisme), principalement sous forme de polyglutamates. Ils sont abondants dans les légumes verts à feuilles (épinards, mâche, cresson, brocolis), les légumineuses (lentilles, pois chiches, haricots), le foie, certains agrumes, les avocats et les graines germées [3]. Leur inconvénient : ils sont fragiles. La chaleur, l'oxygène et la lumière les dégradent rapidement. Une cuisson prolongée peut détruire jusqu'à la moitié des folates d'un légume. Retrouvez ici tous les aliments riches en vitamine B9

L'acide folique (ou acide ptéroylglutamique)

C'est la forme synthétique, créée en laboratoire pour la première fois en 1941. On parle de complément de “2e génération”. Elle n'existe pas dans la nature, et n'a aucune activité biologique directe dans l'organisme. Pour être utilisable, elle doit être convertie en plusieurs étapes enzymatiques. C'est la forme la plus fréquente dans les compléments alimentaires bon marché, les multivitamines classiques, et dans la farine enrichie aux États-Unis, au Canada, en Australie et dans plus de 80 pays qui ont adopté la fortification obligatoire pour réduire réduire l'incidence des anomalies de fermeture du tube neural, suite à la publication de l’étude MRC Vitamin Study en 1991 [1,4,12]. Par extrapolation, le terme “acide folique” est devenu le nom générique du segment de la vitamine B9 dans le monde des compléments alimentaires, raison pour laquelle nous l’avons utilisé pour le nom de notre produit. Il faut ainsi comprendre qu’en nutraceutique, le terme “acide folique” regroupe belle est bien la molécule d’acide folique, mais pas que. 

Le 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF)

C'est la forme bio-active, biologiquement terminée. Dans votre sang, plus de 95 % du folate qui circule est du 5-MTHF [2]. C'est cette forme qui traverse la barrière entre le sang et le cerveau via un transporteur dédié, qui entre dans les cellules, et qui participe directement aux réactions biochimiques. C'est aussi la forme que l'on retrouve dans les compléments premium dits de “4ᵉ génération”, comme le Quatrefolic® (sel de glucosamine), en opposition aux compléments d’acide folique synthétique et au sel de calcium du 5-MTHF des générations précédentes. En savoir plus.

Imaginez une chaîne de montage où chaque cellule construit en permanence de nouvelles molécules : ADN, acides aminés, neurotransmetteurs, globules rouges. Pour que la chaîne fonctionne, il faut un livreur capable d'apporter au bon endroit, au bon moment, les bonnes petites pièces. La vitamine B9 est ce livreur. Elle transporte de minuscules briques chimiques d'une réaction à l'autre, dans un circuit qu'on appelle le cycle des folates. Sans elle, des dizaines de fonctions essentielles ralentissent ou s'arrêtent, d'où l'importance d'un statut suffisant en B9 tout au long de la vie.

Mission n°1 : fabriquer de l'ADN

Chaque fois qu'une cellule se divise, et votre corps produit des milliards de nouvelles cellules chaque jour, il faut recopier intégralement l'ADN. La vitamine B9 fournit une brique essentielle à cette copie : elle participe à la synthèse des bases puriques et pyrimidiques, et notamment à la conversion de l'uridine en thymidine [5,6]. Sans B9, l'ADN ne peut pas être correctement dupliqué.

C'est pour cela que les premiers signes de carence apparaissent dans les tissus qui se renouvellent le plus vite : la moelle osseuse (d'où l'anémie mégaloblastique, avec des globules rouges anormalement grands et immatures), les muqueuses digestives, la peau, et bien sûr l'embryon en développement.

Mission n°2 : recycler l'homocystéine

L'homocystéine est un acide aminé que le corps produit en continu, comme sous-produit du métabolisme de la méthionine. À taux normal (moins de 8-11 µmol/L chez la femme, moins de 11,5 µmol/L chez l'homme), c'est une molécule anodine [7,8]. À taux élevé, elle devient toxique : elle abîme l'endothélium (la couche interne) des vaisseaux sanguins, génère un stress oxydatif important et inhibe les processus de méthylation cellulaire.

Le 5-MTHF est précisément la molécule qui permet de transformer l’homocystéine en méthionine, via une enzyme appelée méthionine synthase qui utilise la vitamine B12 comme cofacteur. Sans vitamine B9 fonctionnelle, l'homocystéine s'accumule [9,10]. C’est la raison pour laquelle le taux d’homocystéine est un indicateur d’une carence possible en vitamine B6, B9 et/ou B12.

Dans un essai clinique multicentrique mené chez 104 sujets présentant une homocystéine élevée, une formule associant 400 µg de Quatrefolic® (folate sous forme de 5-MTHF) à des vitamines du groupe B et d’autres cofacteurs nutritionnels a permis d’atteindre un niveau optimal d’homocystéine chez 55,8 % des participants après 2 mois, avec un résultat supérieur à une supplémentation classique en acide folique à forte dose. Ces données soutiennent l’intérêt du 5-MTHF dans l’équilibre du métabolisme de l’homocystéine. [52]

Mission n°3 : donner des groupements méthyles

La vitamine B9 a une troisième mission, plus discrète mais tout aussi essentielle : elle approvisionne le corps en groupements méthyles. Un groupement méthyle, c'est une mini-étiquette chimique (un atome de carbone et trois d'hydrogène) que les cellules collent sur des milliers de molécules pour réguler leur activité.

Concrètement, c'est la vitamine B9 sous sa forme active 5-MTHF qui “charge” la matière première du cycle monocarboné. Celui-ci fabrique alors la SAM (S-adénosylméthionine), considérée comme la monnaie universelle de la méthylation. La SAM distribue ensuite ses groupements méthyles à des cibles innombrables : l'ADN, les histones (protéines qui enroulent cette ADN), les neurotransmetteurs comme la dopamine et la sérotonine, certains lipides essentiels, la myéline qui protège les nerfs [2,11].

Pourquoi est-ce important ? Parce que la méthylation est l'un des grands mécanismes de l'épigénétique. C'est elle qui décide, dans chaque cellule, quels gènes sont allumés et lesquels restent éteints. Elle joue aussi un rôle déterminant pendant la fabrication des spermatozoïdes et des ovocytes, puis pendant les premières divisions de l'embryon, où elle assure la bonne transmission des empreintes parentales. Sans une vitamine B9 suffisamment disponible, toute cette machinerie ralentit.

Mission n°4 : soutenir le développement embryonnaire

Pendant les 4 à 6 premières semaines de grossesse, les cellules embryonnaires se divisent à un rythme extraordinaire. La moindre faille dans la synthèse d'ADN ou dans la méthylation peut provoquer des malformations, en particulier au niveau du tube neural, cette structure qui deviendra le cerveau et la moelle épinière. Une fermeture incomplète donne lieu au spina bifida ou à l'anencéphalie, des malformations congénitales très graves [12].

L'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments) et l'ANSES convergent globalement avec les recommandations internationales [13,14], à savoir 330 à 400 microgrammes d'équivalents folates alimentaires (EFA) par jour pour les adultes, et 600 microgrammes par jour pour les femmes enceintes. La limite supérieure est dans tous les cas de 1000 microgrammes par jour.

Dans les pays sans fortification obligatoire (ajout d’acide folique dans certains aliments en particulier les produits céréaliers), comme dans l’Union Européenne (contrairement aux Etats-Unis et au Canada notamment), environ une personne sur cinq n'atteindrait pas ses besoins en folates, et ce chiffre grimpe à près d'un quart chez les femmes en âge de procréer [15]. Au niveau mondial, la prévalence de la carence en folates dépasse 20 % dans de nombreux pays à revenu faible, contre moins de 5 % dans les pays à revenu élevé [16].

En France, la prévalence de la carence en vitamine B9 est un indicateur particulièrement surveillé chez les femmes en âge de procréer, car il s'agit d'un enjeu de santé publique majeur. Voici les chiffres que l'étude nationale ESTEBAN (Santé publique France), qui fait autorité sur le suivi nutritionnel de la population française, a relevé en 2014-2016 : [17]

• Chez les femmes adultes (18-49 ans) : La prévalence du risque de déficit en folates (défini par un taux sanguin inférieur à 3,0 ng/mL) s'élève à 13,4 %.
• Une évolution préoccupante : Ce taux a quasiment doublé en dix ans. Il n'était que de 7 % en 2006, lors de la précédente enquête nationale (ENNS). Cette dégradation s'explique principalement par la baisse de la consommation de fruits et légumes observée sur cette période chez les femmes de 18-39 ans.
• Chez les adolescentes (15-17 ans) : Le risque de déficit reste quant à lui quasi-nul.
• Les études montrent aussi que la carence en vitamine B9 est fortement corrélée au niveau d'éducation et au statut socio-économique, souvent en lien avec la qualité de l'alimentation (consommation de légumes verts, légumineuses, etc.) :
• Près de 22 % des femmes ayant un niveau de scolarité inférieur au baccalauréat présentent un risque de déficit.
• Ce chiffre tombe à moins de 6 % chez les femmes déclarant un niveau de diplôme supérieur à Bac+3.

C'est la question qui divise la communauté scientifique depuis une quinzaine d'années, et la réponse tient en trois constats biochimiques. Pour être utilisé par les cellules, l'acide folique, la forme synthétique de la majorité des compléments, doit d'abord être réduit par la dihydrofolate réductase (DHFR), une enzyme hépatique dont l'activité est étonnamment lente et variable, jusqu'à cinq fois de différence entre individus selon l'étude pivot publiée dans PNAS par Bailey et Ayling en 2009 [1]. 

Au-delà de 200 à 400 microgrammes en une prise, la DHFR est saturée et une fraction reste non transformée dans le sang : c'est l'acide folique non métabolisé, ou UMFA, dont les effets à long terme préoccupent de plus en plus les chercheurs. Le tétrahydrofolate ainsi produit (sorte de folate intermédiaire) doit ensuite être méthylé par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) pour devenir actif sous forme de 5-MTHF, mais cette enzyme porte des variants génétiques fréquents qui réduisent son activité de 35 % chez les hétérozygotes et jusqu'à 70 % chez les homozygotes 677TT [18,19]. La conséquence est simple : une part importante de la population convertit mal l'acide folique, laisse circuler de l'UMFA et n'atteint pas un statut optimal en folate actif. La solution la plus rationnelle consiste donc à apporter directement la B9 sous sa forme active, le 5-MTHF, celle que le corps utilise réellement.

L'UMFA : un problème qu'on ne peut plus ignorer

Longtemps considéré comme un simple marqueur biologique sans conséquence, l'UMFA (l'acide folique non métabolisé) est aujourd'hui au cœur d'un débat scientifique majeur. Plusieurs études ont documenté des effets potentiellement délétères [20,21] :

Sur l'immunité : Certaines données exploratoires suggèrent qu’un niveau élevé d’acide folique non métabolisé pourrait être associé à des modifications de marqueurs immunitaires. Ces résultats restent à interpréter avec prudence, car ils ne démontrent pas d’effet clinique direct, mais participent au débat scientifique sur l’intérêt de limiter l’exposition à l’UMFA. [22]

Sur la cognition des seniors : la grande enquête américaine NHANES a montré que chez les personnes âgées avec un statut en B12 médiocre, un excès d'acide folique est associé à un déclin cognitif plus marqué [23,24]. L’UMFA en excès masque l'anémie causée par la carence en B12, mais laisse progresser silencieusement les lésions neurologiques.

Sur le spermatogramme : des travaux ont montré que la supplémentation en hautes doses d'acide folique altère le méthylome spermatique, particulièrement chez les hommes qui métabolisent mal l'acide folique. [25,26]. L'accumulation d'UMFA pourrait perturber le programme épigénétique transmis au futur embryon.

Sur le lait maternel : un essai randomisé canadien a démontré que les mères supplémentées en acide folique présentaient une proportion d'UMFA dans leur lait environ 14 fois supérieure à celles supplémentées en 5-MTHF. Le faible taux résiduel observé dans le groupe 5-MTHF s'explique par la fortification obligatoire des farines au Canada, qui expose toute la population à de l'acide folique alimentaire. [27]

Le 5-MTHF, lui, court-circuite totalement ces deux étapes problématiques. Il est déjà sous sa forme active, prêt à entrer dans le pool de folate circulant. Il traverse directement la barrière hémato-encéphalique via un transporteur spécifique (le proton-coupled folate transporter ou PCFT). Il n'est pas concerné par la saturation de la DHFR. Et son utilisation ne dépend pas du statut MTHFR [2,28].

Les études de pharmacocinétique comparative le confirment. Dans un essai de référence publié en 2009 par Prinz-Langenohl et collègues chez des femmes avec différents génotypes MTHFR, le 5-MTHF à 400 µg a augmenté les folates plasmatiques d'environ 700 %, contre 500 % pour l'acide folique à dose équivalente. Surtout, l'efficacité du 5-MTHF était identique quel que soit le génotype, alors que l'acide folique fonctionnait nettement moins bien chez les porteuses de la mutation MTHFR TT, la moins efficace pour la conversion de l’acide folique [28].

Une étude pharmacocinétique indonésienne très récente (2024) chez 12 volontaires sains a comparé 1100 µg de 5-MTHF à 600 µg d'acide folique (doses équimolaires). Résultats spectaculaires : la concentration maximale (Cmax) de 5-MTHF actif était de 46,9 nmol/L après 5-MTHF contre 22,6 nmol/L après acide folique. Et la Cmax d'UMFA était de 9,5 nmol/L après 5-MTHF contre 22 nmol/L après acide folique. L'aire sous la courbe (AUC) était près de deux fois supérieure avec le 5-MTHF [29].

Sur le marché des compléments alimentaires, on distingue aujourd'hui quatre générations de folates :

• Première génération : les folates naturels (polyglutamates alimentaires), dépendants de l'apport par l'alimentation.
• Deuxième génération : l'acide folique synthétique. Stable, peu coûteux, mais avec les limitations pharmacocinétiques décrites ci-dessus.
• Troisième génération : le sel de calcium du 5-MTHF (Metafolin, développé par Merck). C'est la première forme active commercialisée. Solide, éprouvée cliniquement, mais présente une solubilité dans l'eau limitée (environ 1,07 g/100 mL, qualifiée de « peu soluble » par la pharmacopée américaine) et donc peu capable d’atteindre les canaux d’absorption de l'intestin.
• Quatrième génération : le sel de glucosamine du (6S)-5-MTHF, commercialisé sous la marque Quatrefolic et développé par la société européenne Gnosis by Lesaffre (Italie). C'est cette quatrième génération qui constitue aujourd'hui la référence dans les compléments premium.

La différence fondamentale entre Quatrefolic et Metafolin tient à l'ion qui accompagne la molécule active : au lieu du calcium, c'est un sucre aminé, la glucosamine. Cette modification apparemment anodine a des conséquences physico-chimiques majeures. La solubilité dans l'eau à 20 °C du Quatrefolic est de 1,0 g/mL, contre 0,0107 g/mL pour le sel de calcium, soit une solubilité environ 100 fois supérieure [30].

Selon la pharmacopée américaine USP, le Quatrefolic est classé « very soluble » (très soluble), alors que le sel de calcium est seulement « sparingly soluble » (peu soluble). Cette différence de solubilité a trois conséquences pratiques très importantes :

• Une meilleure biodisponibilité orale : Le 5-MTHF est absorbé dans l'intestin par un transporteur actif (le PCFT), mais pour se lier à ce transporteur, la molécule doit d'abord être solubilisée dans la lumière intestinale. Une meilleure solubilité facilite directement cette étape. Une étude pharmacocinétique préclinique chez le rat a comparé trois formes de folate à dose équimolaire (70 µg/kg). Le Quatrefolic a produit un pic de 5-MTHF (Cmax) de 879,6 ng/mL, soit 1,8 fois plus élevé que le sel de calcium (486,8) et 3,1 fois plus élevé que l'acide folique (281,5). Son exposition totale (AUC) était près de 10 fois supérieure à celle de l'acide folique. [30].
• Une confirmation chez l'homme : Une étude clinique en cross-over chez 24 volontaires sains a confirmé ces résultats avec des doses humaines de 400 µg. Le Quatrefolic s'est révélé environ 9,6 % plus biodisponible que le sel de calcium, à quantité réelle de 5-MTHF actif équivalente (l'exposition sanguine a été rapportée à la teneur exacte de chaque produit, et non à la dose théorique) [30].

Enfin, le Quatrefolic a été approuvé par l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments) en 2013 comme source de folate dans les compléments alimentaires [31]. Il est également reconnu par la FDA américaine, Santé Canada, et les autorités de plusieurs autres pays. L'EFSA a confirmé en 2022 sa conversion adéquate en équivalents folates alimentaires [32].

Femmes en projet de grossesse et femmes enceintes

C'est l'indication historique. L'essai britannique MRC de 1991 a démontré une réduction de 72 % du risque de récidive d'anomalie du tube neural avec l'acide folique péri-conceptionnel [12], résultat confirmé en prévention primaire par l'essai Czeizel [33] et par la méta-analyse Cochrane portant sur plus de 7 000 femmes (-69 %) [34].

Couples en parcours d'infertilité

L'étude italienne de Cirillo chez 269 femmes a montré que le remplacement de l'acide folique par 400 µg de 5-MTHF associé à de la B12 améliorait nettement les résultats de procréation médicalement assistée :

Taux de grossesse clinique : 60,4 % contre 44,9 % avec l'acide folique seul [36]

Naissances vivantes : 48,6 % contre 35,4 % [36]

Plusieurs séries cliniques rapportent des bénéfices comparables chez l'homme hypofertile porteur de variants MTHFR [37, 38, 51].

Porteurs des variants MTHFR

Le polymorphisme MTHFR C677T touche 10 à 25 % de la population caucasienne en forme homozygote [41]. Chez ces porteurs, 600 µg/jour de 5-MTHF normalisent l'homocystéinémie là où l'acide folique échoue [42]. Sur le risque de fausses couches à répétition, les données reliant directement les variants MTHFR restent en revanche contrastées et ne justifient pas un test génétique systématique [40].

Femmes en lactation

Le choix de la forme de B9 a un impact direct sur le lait maternel : l'acide folique classique génère environ 29 % d'acide folique non métabolisé dans le lait contre 2 % avec le 5-MTHF, soit près de 14 fois plus [29, 48].

Femmes en périménopause et ménopause

1,2 milliard de femmes seront concernées d'ici 2030 selon l'OMS [46]. Le folate actif est associé à une moindre sévérité des bouffées de chaleur et soutient le métabolisme de l'homocystéine, dont la concentration tend à augmenter à cette période.

Seniors et prévention du déclin cognitif

Deux essais marquants :

• FACIT (818 participants, 3 ans, 800 µg d'acide folique) : gain cognitif équivalent à un rajeunissement d'environ 5 ans [43]
• VITACOG (271 patients avec trouble cognitif léger, B9 + B12 + B6 sur 2 ans) : réduction de l'atrophie cérébrale de 30 % en moyenne, jusqu'à 53 % chez les sujets à homocystéine élevée [44, 45]

Chez la personne âgée, la vérification préalable du statut en B12 est impérative : c'est le contexte où le 5-MTHF est mécaniquement préférable à l'acide folique.

Traitements et malabsorption

Certains médicaments interagissent avec le métabolisme de la B9, et la chirurgie bariatrique réduit l'absorption digestive des folates. Dans ces contextes, le 5-MTHF présente l'avantage de contourner les étapes de conversion limitantes [49, 50].

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